生物體系中發生的化學反應通常具有很高的催化活性和底物選擇性，這激發了人們尋找能夠模拟這些高性能超分子結構的興趣。酶是一種生物結構，具有多個分隔空腔能夠催化底物轉化，底物與酶的結合常常導緻它們與溶液分離。因此，反應物在受限的納米空間中被物理隔離，使得反應能夠選擇性地快速進行，隔離的環境提供了底物的預組織和鄰近、高的局部濃度、氨基酸殘基之間的協同作用和穩定過渡态的可能性，這些因素同時影響酶催化作用。盡管構建複雜的酶主體分子非常具有誘惑力，但要了解酶的高效性，需要使用相對簡單的系統來分析上述因素。相對簡單的超分子模型分子有利于評估哪些因素對其高性能起關鍵作用。
近日，我院胡曉玉教授團隊受邀在Angew. Chem. Int. Ed. 撰寫基于超分子策略調控納米空間化學反應活性的綜述（全文鍊接）。文章對1）底物的鄰近性和取向；2）過渡狀态穩定；3）催化活性位點的引入這三種策略展開讨論（圖1）。論文第一作者為王開亞博士，通訊作者為胡曉玉教授，合作者為美國農業部Jacobs H. Jordan 博士和南京大學王樂勇教授。
圖1. 調控納米空間化學反應活性的超分子策略：1）底物的鄰近性和取向；2）過渡狀态穩定；3）催化活性位點引入
1. 底物的鄰近性和取向
當底物被限制在納米環境中時，不同底物分子之間的相互作用以及底物與溶劑分子之間的相互作用會大大減少，底物結合過程中的構象變化是生物系統中的常見現象，超分子化學家則專注于利用合成受體來研究上述效應，客體分子在主體分子中構象和取向是理解分子行為及其在納米空間中應用的關鍵。對于短鍊分子，研究表明它們主要采用具有最小gauche相互作用的擴展構象，對于長鍊分子，通常可以觀察到彎曲構象（圖2）。另外，多個反應物的結合，可有效提高局部濃度，一般來說，有效濃度越高，相對反應速率越快。此外，非共價相互作用可以選擇性地保護特定的官能團以實現獨特的化學反應。
圖2. Gibb等通過疏水作用自組裝形成超分子納米膠囊用于順式和反式單不飽和脂肪酸酯的選擇性保護，彎曲的構象使得在膠囊内部的酯基受到不同程度的保護。（J. Org. Chem.2017, 82, 4279-4288；Chem. Comm.2019, 55, 11695-11698.）
2. 過渡态的穩定
主客體結合依賴于非共價相互作用，如定向氫鍵和範德華力等，同時，尺寸、形狀和電性互補對于促進客體分子的結合亦至關重要。底物在空腔中可能采用與過渡态結構相似的高能構象，相比自由環境而言，可以更有效地穩定過渡态，從而降低了反應的能壘。客體隔離導緻了熵減，而熵減通常由客體去溶劑化和從結合位點釋放“高能”溶劑分子所帶來的熵和焓增益來補償，文中主要讨論了穩定過渡态所涉及的陽離子-π相互作用和靜電效應（圖3）。
圖3. Gibb等通過疏水作用自組裝形成的具有相反靜電場的超分子納米膠囊用于催化環化反應。
(J. Am. Chem. Soc.,2019, 141, 6470-6747.）
3. 催化活性位點引入
在超分子主體内觀察到的大多數反應不需要額外的催化劑，納米容器本身的存在能夠激活底物。然而，分子空腔與傳統催化劑的結合往往會産生新的反應選擇性或産物專一性。當反應物和催化劑接近空腔時，反應熱力學參數會發生變化，從而導緻不同的選擇性。此外，空腔可以改變活性中心的結構，防止催化劑分解，從而産生本質上不同的性能。最初引入催化劑的研究需要通過共價修飾合成主體，但該方法費時費力；另一種方法是非共價結合活性位。文中讨論了兩種非共價鍵引入催化劑的方式，一種是催化劑被包裹于空腔中，另一種是将催化劑引入超分子主體的結構中（圖4）。
圖4. Su等通過将催化劑位點引入納米籠結構中用于催化偶聯反應。（Angew. Chem. Int. Ed.2017, 56, 3852-3856）
綜上所述，關于第一種策略，納米環境通過構象限制實現底物預組織，提高反應物的局部濃度，或者為客體提供更有利反應位點的保護環境，從而增強在動力學或熱力學上不太有利位點上反應活性的增強。對于第二種策略，靜電和陽離子-π效應是穩定過渡态、降低反應活化能、産生較大速率加速的有效手段。對于第三種策略，超分子主體本身可能包含活性位點，或是用于直接包裹額外的催化劑。理解這些超分子策略對于實現化學反應活性的精确控制至關重要。
盡管目前已經取得了很多成果，但是在納米空間内調節反應性仍處于初級階段，仍有一些挑戰和局限性需要克服：（1）主體組裝/解組裝和客體交換的動态控制；（2）納米空間内反應的種類和範圍的限制。客體交換在某種程度上取決于客體的結合能力、客體在納米空間的停留時間，或主客組裝/解組裝的控制，盡管對于某些涉及有機金屬反應的實例，超分子主體具有獨特的催化特性和高選擇性，但在手性控制方面，生物系統遙遙領先，此外，對于自然界中存在的各種串聯反應也是鮮有研究。因此，進一步的研究将會加深我們對特定酶催化各種影響因素的理解，并促進新型超分子主體的設計合成，最終達到拟酶的目标。
